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近日，南華大學陳志明教授團隊證實GAK-Hsc70復合體通過促進新生網格蛋白晶格重構驅動細胞質膜內陷，相關研究成果在PNAS發表。南華大學陳志明教授、美國科學院院士Sandra L. Schmid為本文共同通訊作者，南華大學基礎醫學博士研究生賀樟平為第一作者。

網格蛋白介導的胞吞作用（clathrin-mediated endocytosis，CME）是一種重要的細胞過程，負責介導多種貨物分子的內化，包括營養物質、信號受體、跨膜離子通道及轉運蛋白，其功能失調與包括癌癥、神經退行性疾病和心血管疾病在內的多種疾病有關。CME起始于網格蛋白在細胞質膜上組裝形成網格蛋白包被小窩（clathrin-coated pits, CCP），進而內凹閉合并脫離質膜形成包裹著貨物的網格蛋白包被囊泡（clathrin-coated vesicles, CCV）。活細胞全內反射熒光顯微鏡（TIR-FM）研究顯示：相當比例的初始CCP（稱為流產性CCP）會在成熟過程的不同階段失敗并快速解聚，形成有效小窩的關鍵階段需要早期曲率生成和CCP內陷，而短壽命的流產性小窩通常呈現低熒光信號和扁平形態特征；電鏡研究表明，扁平網格蛋白晶格幾乎完全由六邊形陣列構成，而彎曲晶格則同時包含六邊形和五邊形結構。雖然觀察到某些中間結構被認為代表產生曲率所需的六邊形向五邊形轉變，但這一觀點仍存在爭議且驅動網格蛋白晶格從扁平到彎曲的轉變分子機制仍不清楚——成為生物醫學亟需厘清破解的重大“謎團”。

機理圖

陳志明教授率領團隊針對以上關鍵科學問題開展攻關研究，發現并證實：GAK基因（細胞周期蛋白G相關激酶）敲除會抑制CCPs的穩定化和內陷過程；當GAK的J結構域發生突變導致熱休克蛋白Hsc70無法被募集并激活于CCPs時，會引發GAK在CCPs上的異常積聚，阻礙CCPs的穩定化與內陷，并顯著增加高度瞬時性流產CCPs的比例。這些發現揭示了網格蛋白晶格重構的分子機制，支持GAK-Hsc70復合體可通過促進網格蛋白三腳復合體更替和晶格重構來推動CME事件所需的扁平向彎曲轉變這一假說，為破解相關疾病發生、發展機制奠定重要的理論基礎。